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创新药究竟有多难?这家科创板公司的答案是:

发布时间:2020-08-02 19:31

  原标题:创新药究竟有多难?这家科创板公司的答案是:准备10年砸10亿 从10000个化合物中选出1个全景云调研

  在A股传统的医药板块中,以生产仿制药、中成药和部分保健类药品的企业都有各自的势力范围,而被誉为医药行业“皇冠上的明珠”的创新药企业可谓凤毛麟角。随着2015年开始的药政改革,2017年的中共中央办公厅和国务院办公厅联合发文推进药品和医疗器械创新,政策的东风真正开启了中国这一轮创新药研发的热潮。

  而科创板的适时出现,全新的上市规则和对创新的高度重视,为创新药企业大大拓宽了通往资本市场的道路。在科创板的带动下,一批创新药企业纷纷上市,借助资本的力量推动药物创新进程,而部分传统医药上市公司也开始注重创新药的研发投入。

  活动中,微芯生物董事长鲁先平博士、海通证券医药行业首席分析师余文心、微芯生物董秘海鸥通过全景网与投资者进行“云互动”,带领投资者“云参观”微芯生物早期研发中心,为投资者揭开这个“皇冠上的明珠”行业的神秘面纱。

  微阵列基因芯片、高通量筛选等技术构成的“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”能够有效提高公司研发成功率并降低研发成本、缩短研发周期;

  西达本胺的“表观遗传”是一种新的抗癌机理,对PD-1/PD-L1等靶向抗癌药的耐药性有作用;

  微芯生物深圳研发中心侧重自身免疫领域、成都研发中心侧重代谢疾病、中枢神经疾病、抗病毒疾病和抗体药物的研发,成都生产基地三期已经开建;

  西达本胺今年开始用于乳腺癌的联合治疗、西格列他钠对代谢问题和严重胰岛素抵抗的2型糖尿病患者疗效更好、西奥罗尼、CS12192将开展在美国申请IND的工作,启动在欧美的临床试验。

  多年以来,中国的医药行业以仿制药为主,创新药寥寥无几。近年来,中国医药行业环境发生了巨大的变革。政策层面,医保集采“4+7”的落地,药品大幅度降低,对仿制药企业的生产管理、成本控制都提出较高要求,部分尾部企业被洗出市场,给创新药腾出了空间。

  海通证券医药行业首席分析师余文心在全景云调研活动中表示,“(医保集采导致)仿制药的价格大幅下降,越来越多的企业就会发现做仿制药这事,原来的利润不如以前丰厚了,那就必须去做研发,只有研发创新药才有未来。过去一年半的产业发展表明,仿制药价格下降确实倒逼了企业更多的去投研发。”

  仿制药面临市场“洗牌”,创新药企业快速崛起。2020年,全球范围内有28个正在等待审批的肿瘤适应症原创新药,其中中国公司研发或参与的有14个。刚刚过去的2019年,14个国产创新药获批,全球16个首次获批的肿瘤适应症的原创新药有3个来自中国。

  但在少量的创新药公司中,同样存在存在研发“同质化”的问题。中国本土创新药企,本质上不是源头创新(临床前),更多的是临床研发+销售,并且更倾向于销售。而且销售似乎还更重要一些。而拓展销售靠的就是靠的是临床试验从而令更多适应症获批。如PD-1/PD-L1这类成熟靶点,有超过30家企业申报,20余家进入临床,大家都想要抢在即将到来的PD-1单抗医保谈判前获批更多适应症,某种程度上这也造成资源的浪费。

  一般来说,在创新药研发中有四种模式,创新层次较低的“me-too”(派生药)/“me-better”(仿创药)和创新层次较高的“first-in-class”(首创新药)/“best-in-class”(同类药最优),前两者是跟随已有的研究成果研发,在现有的机理上做改动,而后两者很明显难度更高,需要发现新的机理并一直走到临床终点,获得上市审批。

  微芯生物是国内少见的将全部业务押注于原创创新药,也就是“first-in-class”的企业。为什么要选择这样一条艰难的道路,董事长鲁先平是这么说的:

  “实际上原创新药解决的是现药物不能很好解决临床需求,大概80%的疾病不能得到根治,比如肿瘤仍然是一个不治之症,我们需要通过生命科学的进展去寻找新的理论,把这些科学理论转化为一种探索的方法,最后转化为一种成功的药物。我们大概从1万个化合物中,通过10年的努力,10亿的耗费,获得一个成功的药品。赌钱网站,”

  研发的不确定性是横亘在所有创新药企业面前的大山,又如同一只猛兽,随时会把企业咬伤,有的企业选择“广泛撒网”,通过大面积的铺开药物研发管线来押中概率;有的公司则小心谨慎,选择跟在别人的研发进展后来做“me-too”和“me-better”。微芯生物则通过20年的积累,形成一套完整的机制,用技术将“不确定性关进笼子”——不确定性还在,但伤害大大减轻。

  在微芯生物位于深圳的早期研发中心实验室,董事长鲁先平向全景网揭开了微芯生物这套核心技术的神秘面纱:基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台。

  通过这个平台,微芯生物可以进行全基因组测序表达,利用计算机辅助结构设计、基于信息学的数据挖掘,药物对基因作用的大数据分析,实现对药物价值的预测。

  “我们在创立微芯生物的时候,就提出利用当时全球在生物技术上很多刚刚形成的一些先进技术,包括微阵列基因芯片技术。微阵列基因芯片技术通过观察细胞中所有的基因如何被调控。另一方面是计算机辅助的并行高通量筛选技术。我们是把这些技术集成,形成了我们的化学基因组。那么通过实验手段,我们可以了解原创新药分子起到治疗作用的地方和潜在的不良反应。”鲁先平对全景网表示。

  “我们在漫长的前进路上,走进了一个很长的黑黑的隧道,但是隧道里布满了沟渠,有很多障碍物,我们进去的时候一定会碰到头破血流,甚至出现意外。所以说我们需要这些技术来帮我们在黑暗中去看清楚,这些隐藏在地面和背后的所有的这些结构网络。

  比如当我们进行人的临床试验的时候,我们会获得一些尿样、血样,我们通过分析这些临床试验的样本,来了解试验的反应和我们的药物是否有相关性,或者与不良反应的相关性,每一个发现都会进一步增加我们临床研究的成功率。通过这样漫长的可能长达十年的研究,我们才能获得一款有效的原创新药。”

  “微芯生物是全球最早建立和使用化学基因组学进行药物筛选与评价的公司。在十几年的研发过程当中,积累了大量的研究数据和分析方法。我们对于大数据的质量控制,数据挖掘以及分析理解方面,积累了非常丰富的实践经验。公司的研发团队拥有资深的原创药的研发经验,也具有原创新药临床研究方面的开发经验和能力,这些都将进一步保障公司的在研产品线的成功率。”

  微芯生物的主要产品——西达本胺的适应症不仅是复发或难治性外周T细胞淋巴瘤和乳腺癌,还有弥漫大B细胞淋巴瘤和非小细胞肺癌及其他实体瘤。用我们外行的理解,西达本胺其实不是一个单一药品,它的价值在于其背后一种新的治疗机理的发现。

  新型抗肿瘤靶向新药的研发在目前中国的创新药行业中并不稀缺,前述提到的PD-1/PD-L1类。药物甚至有超过30家企业申报。但实际上,尽管有新型靶向抗肿瘤的新药,但是肿瘤的耐药性产生、转移和复发仍是难以逾越的障碍。

  接下来我们要说到表观遗传学抗癌药物,也就是西达本胺的原理。这是另外一条路径,在癌细胞中,DNA或者组蛋白甲基化或乙酰化——看不懂没关系,大概说一下它的机制:甲基化封锁DNA,乙酰化激活DNA,癌细胞把体内的抑癌基因甲基化,使其失去作用,而把促进癌症的“癌基因”乙酰化,让它们统统活跃。而对应的表观遗传学药物,就是抑制这个过程:修复被甲基化的DNA表达,抑制乙酰化的DNA表达。

  因为是对机制创新,所以西达本胺不仅可以应用于单一肿瘤症状,更可以通过联合表观遗传调控剂的肿瘤综合治疗,实现长期获益的路径。除已经获批的激素受体阳性晚期乳腺癌之外,西达本胺还将通过联合+综合治疗将适应症拓展至其他领域。

  2005年,西达本胺已经在国内完成临床前评价,但微芯生物正处于第二轮融资的时期,“当时我们面临的是一种非常严峻的投资环境”,鲁先平感叹道。为了维持研发投入,他将专利以2800万美元授权给美国沪亚生物国际(HUYA Bioscience International)。这是中国首个授权美国等发达国家专利使用的抗癌新药,也从侧面证明微芯生物在发现新机理的原创新药领域具备了全球领先的能力。

  前几年,沪亚生物国际以2.8亿美元将西达本胺再授权给日本的药企,获利不菲。对10倍悬殊的授权价格差异,鲁先平很坦然,“因为一个新药我们知道要花10年10个亿才有可能研发成功,所以我们需要投资者的接力棒去支撑企业。也促进我们必须要做一些尽快的实现我们的这种原创模式能够得到投资者认可(的事情),所以说你可以看到这种价值的差异”他也补充道,“当然一方面这种这种授权的模式是一种非常高级的模式,只有你有原创的这种技术和核心,才能进入到世界这个领域的最前沿。”

  2015年微芯生物首个原创新药“西达本胺”上市,当时获批的适应症是复发或难治性外周T细胞淋巴瘤,是一种年发病人数仅2万人左右的罕见病。鲁先平在直播中指出,西达本胺作为中国的第一个原创性药物,微芯生物已经把它从科学的研究转化为一种新颖的肿瘤治疗方法来实践。从单药用于T细胞淋巴瘤,到联合用药用于乳腺癌和免疫治疗。“由于在全球首次证明表观遗传调控,确实能够有效的通过联合用药的方式去帮助晚期乳腺癌患者去克服产生的耐药性”,2019年,西达本胺的激素受体阳性晚期乳腺癌适应症获批。

  “西达本胺是一个非常吸引人的作用机制,是有效的去激活患者的天然和特异性的抗肿瘤免疫”,鲁先平进一步解释道,“结合我们合作伙伴在美国做的工作和我们在中国做的探索,比如我们开展的西达本胺联合PD-L1抗体用于对PD-1抗体已经产生了原发或者继发耐药的所有的实体瘤的探索,当然也包括了尤其是其中的非小细胞癌症,这是下一步的临床重点。”

  西格列他钠:在2-型糖尿病治疗中,对存在代谢综合征特征的患者人群如肥胖、严重胰岛素抵抗、甘油三酯水平较高的患者具有更好的疗效;

  西奥罗尼:基于DNA复制、端粒延伸机制通路基因突变相关独特机制的抗肿瘤新药,目前在中国进行II期临床试验。

  西格列他钠:在2-型糖尿病治疗中,对存在代谢综合征特征的患者人群如肥胖、严重胰岛素抵抗、甘油三酯水平较高的患者具有更好的疗效;

  西奥罗尼:基于DNA复制、端粒延伸机制通路基因突变相关独特机制的抗肿瘤新药,目前在中国进行II期临床试验。

  “喝酒吃药”一直是A股的投资大逻辑之一,投资者对传统医药行业印象深刻。也许是基因中的求稳的特性,国内的创新药公司,很多也是采取“先仿制、再创新”的模式,或者采取“me-too”模式,减少创新的风险。当科创板上出现了微芯生物这样的“异类”,不管不顾地要做领域第一个突破的创新者,哪怕卖掉专利授权也要押注研发时,大家都不适应了。

  海通证券医药行业首席分析师余文心说的其实有道理,“创新药公司不能当做传统医药行业来看,更应该看做科技股。”实际上,用市盈率、市销率、市研率来衡量来衡量创新药公司是不合理的,应该建立新模型,新工具来评判创新药,可以看到的是,资本市场对于创新药企业用DCF(现金流折现)估值模式的接受程度越来越高了。

  2020年春天,突发的公共卫生事件让全世界对医疗行业的重要性都有了新认识,人们终于对创新药的研发有了迫切的期待。鲁先平说,他在突发公共卫生事件中,看到医药行业的两点希望:

  一是通过同仁们的努力和政策的开放,生物医药行业已经有足够的科学的研究开发能力和这种快速的响应能力在突发公共卫生事件发生后开展紧迫的技术攻关;二是从社会关注度上,人们会认识到医药创新的重要性,这种认识和关注也会反映在政策层面,从而推动医药创新的向前发展。

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